Az évad 22 epizódból áll. Lincoln Burrowst egy el nem követett gyilkossággal vádolják és a Fox River nevű fegyintézetbe küldik, hogy ott várja meg villamosszék általi halálbüntetését. Lincoln testvére, Michael Scofield meg van róla győződve, hogy bátyja ártatlan, így mérnöki képességeit kihasználva egy lehetetlennek tűnő tervet eszel ki: bekerül a Fox Riverbe és megszökteti Lincolnt a kivégzése előtt. Ám míg a két testvér odabenn ügyködik, a börtön falain kívül egy ország elleni összeesküvés veszi kezdetét.